OZURDEX 700 microgrammes, implant intravitréen avec applicateur, boîte de 1 sachet de 1 implant applicateur aiguille

OZURDEX est indiqué dans le traitement des patients adultes présentant :

• une baisse d'acuité visuelle due à un œdème maculaire diabétique (OMD), chez des patients pseudophaques, ou considérés comme insuffisamment répondeurs à un traitement non corticoïde ou pour lesquels un traitement non corticoïde ne convient pas
• un œdème maculaire suite à une occlusion de la branche veineuse rétinienne (OBVR) ou de la veine centrale de la rétine (OVCR) (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques)
• une inflammation du segment postérieur de l'œil de type uvéite non infectieuse

• Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.
• Infection périoculaire ou oculaire active ou suspectée, incluant notamment la plupart des maladies virales de la cornée et de la conjonctive, dont la kératite épithéliale active à Herpès simplex (kératite dendritique), la vaccine, la varicelle, les infections mycobactériennes et les mycoses.
• Glaucome avancé ne pouvant être correctement contrôlé par la seule prise de médicaments.
• Œil aphaque avec rupture de la capsule postérieure du cristallin.
• Œil avec implant intraoculaire de chambre antérieure (ICA), implant intraoculaire à fixation iridienne ou transsclérale et rupture de la capsule postérieure du cristallin.

Les injections intravitréennes, dont les injections d'OZURDEX, peuvent être associées à une endophtalmie, une inflammation intraoculaire, une augmentation de la pression intraoculaire et un décollement de la rétine. Il convient de toujours appliquer les techniques d'asepsie appropriées à l'injection. De plus, les patients doivent faire l'objet d'une surveillance après l'injection pour permettre un traitement précoce en cas d'infection ou d'augmentation de la pression intraoculaire. Le suivi peut consister en une vérification de la perfusion de la tête du nerf optique immédiatement après l'injection, une tonométrie dans les 30 minutes suivant l'injection et une biomicroscopie entre deux et sept jours après l'injection.

Les patients doivent être informés que tout symptôme évocateur d'une endophtalmie ou toute autre pathologie citée précédemment doit être signalé sans délai, p. ex. douleur oculaire, vision trouble, etc. (voir rubrique Effets indésirables).

Tous les patients présentant une déchirure de la capsule postérieure du cristallin, notamment ceux qui ont un implant postérieur (suite à une chirurgie de la cataracte, par exemple) et/ou ceux qui présentent une ouverture de l'iris vers la cavité vitréenne (suite à une iridectomie, par exemple) avec ou sans antécédents de vitrectomie, ont un risque de migration de l'implant vers la chambre antérieure. La migration de l'implant vers la chambre antérieure peut entraîner un œdème de la cornée. Un œdème de la cornée sévère persistant pourrait évoluer jusqu'à nécessiter une greffe de cornée. Chez ces patients, hormis les patients présentant une contre-indication (voir rubrique Contre-indications) qui ne doivent pas recevoir

OZURDEX, OZURDEX doit être administré avec prudence et uniquement après une évaluation attentive des risques et bénéfices. Ces patients doivent faire l'objet d'une surveillance étroite afin de permettre le diagnostic et la prise en charge précoces de la migration du dispositif.

L'administration de corticoïdes, dont OZURDEX, peut provoquer des cataractes (notamment des cataractes sous-capsulaires postérieures), une élévation de la PIO, un glaucome cortisonique et peut entraîner des infections oculaires secondaires.

Dans les études cliniques dans l'OMD sur trois ans, 59 % des patients dont l'œil phaque a été traité par OZURDEX ont subi une chirurgie de la cataracte de l'œil étudié (voir rubrique Effets indésirables).

Suite à la première injection, l'incidence de la cataracte apparaît plus élevée chez les patients présentant une uvéite non-infectieuse du segment postérieur par comparaison aux patients présentant une OBVR/OVCR. Dans les études cliniques portant sur l'OBVR/OVCR, la cataracte a été rapportée plus fréquemment chez les patients phaques ayant reçu une seconde injection (voir rubrique Effets indésirables). Un seul patient sur 368 a dû subir une intervention chirurgicale de la cataracte au cours du premier traitement et trois patients sur 302 durant le second traitement. Dans l'étude portant sur l'uvéite non-infectieuse, 1 patient sur les 62 patients phaques a subi une intervention chirurgicale de la cataracte à la suite d'une seule injection.

La prévalence d'une hémorragie conjonctivale chez les patients présentant une uvéite non infectieuse du segment postérieur apparaît plus élevée par comparaison aux patients présentant une OBVR/OVCR et un OMD. Ceci pourrait être imputable à la procédure d'injection intravitréenne ou à l'utilisation concomitante de traitements locaux et/ou systémiques corticoïdes ou d'anti-inflammatoires nonstéroïdiens. Aucun traitement n'est nécessaire dans la mesure où la résolution est spontanée.

Comme attendu avec les traitements corticoïdes oculaires et les injections intravitréennes, une augmentation de la pression intraoculaire (PIO) peut être observée. L'augmentation de la PIO est généralement contrôlée par des médicaments visant à diminuer la PIO (voir rubrique Effets indésirables). Parmi les patients présentant une augmentation de la PIO supérieure ou égale à 10 mmHg par rapport à la pression intraoculaire initiale, la grande majorité a présenté cette augmentation entre 45 et 60 jours après l'injection. Par conséquent, une surveillance régulière de la PIO, quelle que soit la PIO initiale, est nécessaire et toute augmentation doit être prise en charge de manière adaptée après l'injection. Les patients âgés de moins de 45 ans présentant un œdème maculaire suite à une occlusion veineuse rétinienne ou une inflammation du segment postérieur de l'œil sous forme d'uvéite non-infectieuse sont plus susceptibles de présenter une augmentation de la PIO.

Les corticoïdes doivent être utilisés avec prudence chez les patients présentant des antécédents d'infection oculaire virale (par exemple, par Herpès simplex) et ne doivent pas être utilisés en cas d'infection oculaire active par Herpès simplex.

La sécurité et l'efficacité d'OZURDEX administré simultanément dans les deux yeux n'ont pas été étudiées. Un traitement bilatéral de façon simultanée n'est donc pas recommandé.

OZURDEX n'a pas été étudié chez les patients souffrant d'un œdème maculaire consécutif à une occlusion veineuse rétinienne avec ischémie rétinienne significative. De ce fait, OZURDEX n'est donc pas recommandé chez ces patients.

Un nombre limité de patients atteints de diabète de type 1 a été suivi dans le cadre d'études de phase III, et la réponse à OZURDEX chez ces patients n'était pas significativement différente de celle des patients diabétiques de type 2.

Dans l'occlusion veineuse rétinienne, un traitement anticoagulant a été utilisé par 2 % des patients traités par OZURDEX. Aucun événement indésirable hémorragique n'a été rapporté chez ces patients. Dans l'OMD, un traitement anticoagulant était utilisé par 8 % des patients traités. Parmi les patients traités par anticoagulants, la fréquence des événements indésirables hémorragiques a été similaire dans le groupe traité par OZURDEX et dans le groupe placebo (29 % contre 32 %). Parmi les patients non traités par anticoagulants, 27 % des patients traités par OZURDEX ont rapporté des événements indésirables hémorragiques contre 20 % dans le groupe placebo. Une hémorragie du vitré a été signalée dans une proportion plus élevée de patients traités par OZURDEX et sous anticoagulants (11 %) par rapport aux patients non traités par anticoagulants (6 %).

Des médicaments antiplaquettaires, tels que le clopidogrel, ont été utilisés chez jusqu'à 56 % des patients, lors des études cliniques. Chez les patients ayant reçu de façon concomitante un traitement antiagrégant plaquettaire, des événements indésirables hémorragiques ont été rapportés avec un pourcentage légèrement plus élevé dans le groupe OZURDEX (jusqu'à 29 %) par rapport au groupe placebo (jusqu'à 23 %), et ce indépendamment de l'indication ou du nombre de traitements. L'événement indésirable hémorragique le plus fréquemment signalé était l'hémorragie conjonctivale (jusqu'à 24 %).

OZURDEX doit être utilisé avec précaution chez les patients traités par anticoagulants ou antiagrégants plaquettaires.

Troubles de la vision

Des troubles visuels peuvent apparaître lors d'une corticothérapie par voie systémique ou locale. En cas de vision floue ou d'apparition de tout autre symptôme visuel , un examen ophtalmologique doit être envisagé à la recherche notamment d'une cataracte, d'un glaucome, ou d'une lésion plus rare telle qu'une choriorétinopathie séreuse centrale, décrits avec l'administration de corticoïdes par voie systémique ou locale.

Résumé du profil de sécurité

Les événements indésirables les plus fréquemment rapportés après un traitement par OZURDEX sont identiques à ceux observés fréquemment lors d'un traitement par corticoïdes ophtalmiques ou lors d'injections intravitréennes (élévation de la PIO, cataracte et hémorragie conjonctivale ou vitréenne, respectivement).

Les effets indésirables moins fréquemment rapportés, mais plus graves, incluent l'endophtalmie, la rétinite nécrosante, le décollement de la rétine et la déchirure rétinienne.

À l'exception des céphalées et des migraines, aucun effet indésirable systémique lié au médicament n'a été identifié dans le cadre de l'utilisation d'OZURDEX.

Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables considérés comme étant liés au traitement par OZURDEX au cours des études cliniques de phase III (OMD, OBVR/OVCR et uvéite) et lors de notifications spontanées ont été répertoriés par classe de systèmes d'organes MedDRA dans le tableau ci-dessous selon la convention suivante :

Effets indésirables très fréquents (≥ 1/10) ; fréquents (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquents (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rares (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rares (< 1/10 000). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 1 Effets indésirables

* Effets indésirables considérés comme étant liés à la procédure d'injection intravitréenne (la fréquence de ces effets indésirables est proportionnelle au nombre de traitements reçus) ** Dans une étude observationnelle en vie réelle conduite sur 24 mois dans le traitement d'œdèmes maculaires suite à une occlusion veineuse rétinienne ou une uvéite non-infectieuse touchant le segment postérieur de l'œil, ces effets indésirables ont été plus fréquemment rapportés chez les patients ayant reçu >2 injections par rapport aux patients ayant reçu ≤2 injections ; apparition d'une cataracte (24,7% vs 17,7%), progression de la cataracte (32,0% vs 13,1%), hémorragie du vitré (6,0% vs 2,0%), et élévation de la PIO (24,0% vs 16,6%).

Description de certains effets indésirables

Œdème maculaire diabétique

La sécurité clinique d'OZURDEX chez des patients présentant un œdème maculaire diabétique a été évaluée dans deux études de phase III, randomisées, en double aveugle et contrôlées versus placebo. Dans les 2 études, un total de 347 patients ont été randomisés et ont reçu OZURDEX et 350 patients ont reçu un placebo.

Pendant toute la durée de l'étude, la cataracte et l'augmentation de la PIO étaient les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au niveau de l'œil étudié chez les patients ayant reçu OZURDEX (voir ci-dessous).

Dans les études cliniques de l'OMD sur trois ans, 87 % des patients dont l'œil étudié était phaque et traité par OZURDEX présentaient à l'inclusion un certain degré d'opacification du cristallin/de cataracte précoce. Pour l'ensemble des études sur trois ans, l'incidence de tous les types de cataracte observés (p. ex., cataracte corticale, cataracte diabétique, cataracte nucléaire, cataracte sous-capsulaire, cataracte lenticulaire, cataracte) était de 68 % chez les patients dont l'œil phaque a été traité par OZURDEX. 59 % des patients dont l'œil phaque a été étudié, ont dû subir une chirurgie de la cataracte avant la visite finale à trois ans, la majorité des interventions ayant été réalisée au cours des 2^e et 3^e années.

La PIO moyenne dans l'œil étudié à l'inclusion était la même dans les deux groupes de traitement (15,3 mmHg). L'augmentation moyenne par rapport à la PIO initiale n'a pas dépassé 3,2 mmHg à toutes les visites dans le groupe traité par OZURDEX ; la PIO moyenne étant maximale lors de la visite réalisée 1,5 mois après l'injection et retrouvant environ sa valeur à l'inclusion dans les 6 mois suivants l'injection. Le taux et l'amplitude de l'augmentation de la PIO suite à un traitement par OZURDEX n'ont pas augmenté suite à une nouvelle injection.

Chez 28 % des patients traités par OZURDEX, l'augmentation de la PIO était ≥ 10mm Hg par rapport à la valeur initiale lors d'une ou de plusieurs visites de l'étude. À l'inclusion 3 % des patients ont eu recours à un ou plusieurs médicaments visant à diminuer la PIO. Dans l'ensemble 42 % des patients ont eu recours à des médicaments visant à réduire la PIO dans l'œil étudié à un moment ou à un autre au cours des études sur trois ans, avec une majorité de patients ayant reçu plus d'un médicament. L'utilisation maximale (33 %) a eu lieu au cours des 12 premiers mois et est restée similaire d'une année sur l'autre.

Au total, 4 patients (1 %) traités par OZURDEX ont subi une intervention de l'œil étudié pour traiter une augmentation de la PIO. Un patient a dû subir une intervention chirurgicale par incision (trabéculectomie) suite à une augmentation de la PIO cortisonique ; un patient a subi une trabéculectomie suite à la présence de fibrine dans la chambre antérieure qui bloquait l'évacuation de l'humeur aqueuse, provoquant ainsi une augmentation de la PIO ; un patient a subi une iridotomie pour un glaucome à angle fermé et un patient a subi une iridectomie secondaire à une chirurgie de la cataracte. Aucun patient n'a eu recours à un retrait de l'implant par vitrectomie pour contrôler la PIO.

OBVR/OVCR

La sécurité clinique d'OZURDEX chez les patients présentant un œdème maculaire suite à une occlusion de la veine centrale ou d'une branche veineuse rétinienne a été évaluée par deux études de phase III, randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo. Au total, 427 patients ont été randomisés pour recevoir OZURDEX et 426 pour recevoir un placebo au cours de ces deux études de phase III. Au total, 401 patients (94 %) randomisés et traités par OZURDEX ont complété la période initiale de traitement (jusqu'au 180^e jour).

47,3 % des patients ont présenté au moins un effet indésirable. L'augmentation de la pression intraoculaire (24 %) et l'hémorragie conjonctivale (14,7 %) étaient les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients ayant reçu OZURDEX.

Le profil de sécurité chez les patients souffrant d'une OBVR était similaire à celui observé chez les patients souffrant d'une OVCR. Toutefois, l'incidence globale des effets indésirables était plus importante dans le sous-groupe de patients atteints d'OVCR.

L'augmentation de la pression intraoculaire (PIO) avec OZURDEX, a atteint son maximum au 60^e jour pour retrouver son niveau initial au 180^e jour. Les augmentations de la PIO n'ont pas nécessité de traitement ou ont été prises en charge au moyen de traitements locaux administrés de façon temporaire, visant à diminuer la PIO. Pendant la période initiale de traitement, 0,7 % (3/421) des patients ayant reçu OZURDEX ont nécessité une intervention au laser ou chirurgicale pour la prise en charge de l'élévation de la PIO, contre 0,2 % (1/423) des patients ayant reçu un placebo.

Le profil de sécurité chez les 341 patients suivis après une seconde injection d'OZURDEX était similaire à celui faisant suite à la première injection. 54 % des patients ont présenté au moins un effet indésirable. L'incidence de l'augmentation de la PIO (24,9 %) était similaire à celle observée à la suite de la première injection, et de la même manière, la PIO a retrouvé sa valeur initiale au 180^e jour. L'incidence globale des cataractes était plus élevée après 1 an qu'après les 6 premiers mois de traitement.

Uvéite

La sécuritéclinique d'OZURDEX chez des patients présentant une inflammation du segment postérieur de l'œil de type uvéite non infectieuse a été évaluée par une seule étude, multicentrique, en aveugle et randomisée.

Au total, 77 patients ont été randomisés pour recevoir OZURDEX et 76 pour recevoir un placebo. Au total, 73 patients (95 %) randomisés et traités par OZURDEX ont terminé l'étude, d'une durée de 26 semaines.

L'hémorragie conjonctivale (30,3 %), l'augmentation de la pression intraoculaire (25,0 %) et la cataracte (11,8 %) étaient les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients ayant reçu OZURDEX.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé

déclarent tout effet indésirable suspecté via l

SURVEILLANCE après l'injection pour permettre une prise en charge précoce en cas d'infection ou d'augmentation de la pression intraoculaire. Le suivi peut consister en une vérification de la perfusion de la tête du nerf optique immédiatement après l'injection, une tonométrie dans les 30 minutes suivant l'injection et une biomicroscopie entre deux et sept jours après l'injection. Puis surveillance régulière de la pression intraoculaire.

SURVEILLANCE des patients présentant une déchirure de la capsule postérieure du cristallin et/ou ceux qui présentent une ouverture de l’iris vers la cavité vitréenne afin de permettre le diagnostic et la prise en charge précoces de la migration du dispositif.

PREVENIR immédiatement un médecin en cas d'apparition d'un des symptômes cités ci-après :
- douleurs oculaires qui s'accentuent ou gêne plus importante,
- rougeur de l'oeil qui s'accentue,
- points lumineux clignotants et augmentation des corps flottants,
- vision partiellement obstruée,
- diminution de la vision,
- sensibilité à la lumière accrue.

PRUDENCE en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines (attendre le rétablissement complet de la vision car le traitement peut provoquer une diminution temporaire de la vision juste après l'injection intravitréenne).

Mettre des gouttes antibiotiques tous les jours pendant 3 jours dans l'oeil avant et après chaque injection afin de prévenir toute infection oculaire.

Grossesse

Des études chez l'animal ont mis en évidence des effets tératogènes après administration topique oculaire (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Il n'existe aucune donnée relative à l'administration par voie intravitréenne de la dexaméthasone chez la femme enceinte. Un traitement systémique à long terme par glucocorticoïdes durant la grossesse augmente le risque de retard de croissance intra-utérin et d'insuffisance surrénalienne du nouveau-né. De ce fait, bien que l'exposition systémique à la dexaméthasone après traitement intraoculaire local soit considérée comme très faible, un traitement par OZURDEX n'est pas recommandé pendant la grossesse sauf si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement

La dexaméthasone est excrétée dans le lait maternel. Aucun effet n'est attendu sur le nourrisson en raison de la voie d'administration et des taux systémiques résultants. Toutefois, OZURDEX n'est pas recommandé durant l'allaitement sauf en cas de nécessité avérée.

Fertilité

Il n'existe pas de données concernant l'effet d'Ozurdex sur la fertilité.

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée.

L'absorption systémique est minime et aucune interaction n'est attendue.

OZURDEX doit être administré par un ophtalmologiste qualifié et expérimenté dans les injections intravitréennes.

Posologie

La dose recommandée est d'un implant OZURDEX à administrer dans le vitré de l'œil atteint. L'administration simultanée dans les deux yeux n'est pas recommandée (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

OMD

Une nouvelle administration peut être envisagée chez les patients traités par OZURDEX qui ont présenté une réponse initiale au traitement et qui, selon l'avis de leur médecin, pourraient bénéficier une nouvelle fois de ce traitement, sans être exposés à un risque significatif.

Une nouvelle administration peut être réalisée après environ six mois si le patient présente une baisse d'acuité visuelle et/ou une augmentation de l'épaisseur rétinienne, secondaire à la récidive ou à l'aggravation de l'œdème maculaire diabétique.

À ce jour, il n'y a aucune donnée concernant l'efficacité ou la sécurité suite à l'administration de doses répétées au-delà de 7 implants d'OZURDEX.

Occlusion veineuse rétinienne et uvéite

Une administration ultérieure peut être envisagée chez les patients qui présentent une réponse au traitement suivie d'une perte d'acuité visuelle et qui, selon l'avis de leur médecin, pourraient bénéficier d'un nouveau traitement, sans être exposés à un risque significatif (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Les patients chez qui une amélioration de la vision est maintenue ne doivent pas être traités à nouveau. Les patients présentant une détérioration de leur vision, qu'OZURDEX ne parvient pas à ralentir, ne doivent pas être traités à nouveau.

Les données concernant une administration répétée dans un délai inférieur à 6 mois sont très limitées (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Pour les informations concernant les données de sécurité disponibles, à ce jour, après administrations répétées au-delà de 2 implants dans les indications d'uvéite non infectieuse du segment postérieur et d'occlusion veineuse rétinienne, voir rubrique Effets indésirables.

Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance après l'injection pour permettre une prise en charge précoce en cas d'infection ou d'augmentation de la pression intraoculaire (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Populations particulières

Patients âgés (65 ans et plus)

Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients âgés.

Insuffisance rénale

OZURDEX n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale. Toutefois, aucune précaution particulière n'est nécessaire pour cette population.

Insuffisance hépatique

OZURDEX n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Toutefois, aucune précaution particulière n'est nécessaire pour cette population.

Population pédiatrique

Il n'existe pas d'utilisation justifiée d'OZURDEX dans la population pédiatrique présentant • un œdème maculaire diabétique

• un œdème maculaire suite à une occlusion de la veine centrale de la rétine ou de branche veineuse rétinienne

La sécurité et l'efficacité d'OZURDEX dans le traitement de l'uvéite dans la population pédiatrique n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

OZURDEX est un implant intravitréen à usage unique avec applicateur réservé à la voie intravitréenne uniquement.

Chaque applicateur ne peut être utilisé qu'une seule fois pour le traitement d'un seul œil.

La procédure d'injection intravitréenne doit être réalisée en conditions d'asepsie contrôlées incluant le port de gants stériles, l'utilisation d'un champ stérile et d'un spéculum à paupières stérile (ou équivalent).

Le patient doit être informé qu'il doit s'administrer un collyre antibiotique à large spectre durant les trois jours précédant et les 3 jours suivant chaque injection. Avant l'injection, la peau périoculaire, les paupières et la surface oculaire doivent être désinfectées (par exemple avec quelques gouttes d'une solution à base de povidone iodée à 5 % sur la conjonctive, comme lors des essais cliniques pour l'approbation d'OZURDEX) et une anesthésie locale adaptée doit être administrée. Retirer le sachet en aluminium de la boîte et vérifier qu'il n'est pas endommagé (voir rubrique Précautions particulières d’élimination et de manipulation). Puis, sur un champ stérile, ouvrir le sachet et placer délicatement l'applicateur sur un plateau stérile. Retirer le capuchon de l'applicateur avec précaution. Une fois le sachet ouvert, l'applicateur doit être utilisé immédiatement. Tenir l'applicateur dans une main puis tirer sur la languette de sécurité jusqu'à ce qu'elle s'en détache. Ne pas tordre ou plier la languette. En maintenant le biseau de l'aiguille vers le haut, à l'opposé de la sclère, insérer l'aiguille dans la sclère sur environ 1 mm, puis la rediriger vers le centre de l'œil dans la cavité vitréenne, jusqu'à ce que la gaine de silicone soit en contact avec la conjonctive. Exercer une pression lente sur le bouton déclencheur jusqu'à entendre un clic. Avant de retirer l'applicateur de l'œil, s'assurer que le bouton déclencheur est complètement enfoncé et qu'il est bloqué au ras de la surface de l'applicateur. Retirer l'aiguille en maintenant la même position que pour l'insertion dans le vitré.

Pour les instructions concernant l'administration de l'implant intravitréen, voir la rubrique Précautions particulières d’élimination et de manipulation.

Immédiatement après l'injection d'OZURDEX, procéder à une ophtalmoscopie indirecte dans le quadrant d'injection afin de confirmer la mise en place de l'implant. Dans la grande majorité des cas, la visualisation est possible. Dans les cas où l'implant n'est pas visible, prendre alors un coton-tige stérile et appuyer légèrement sur la zone autour du site d'injection pour faire apparaître l'implant.

À la suite de l'injection intravitréenne, les patients doivent continuer à recevoir un traitement antibiotique à large spectre.

Durée de conservation :

3 ans.

Précautions particulières de conservation :

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Sans objet.

En cas de surdosage, la pression intraoculaire doit être surveillée et corrigée par un traitement, si le médecin le juge nécessaire.

Classe pharmacothérapeutique : Médicaments ophtalmologiques, Agents anti-inflammatoires, Code ATC : S01BA01

Il a été démontré que la dexaméthasone, corticoïde puissant, permettait de supprimer l'inflammation en inhibant l'œdème, les dépôts de fibrine, les fuites capillaires et la migration phagocytaire de la réponse inflammatoire. Le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF) est une cytokine qui atteint des concentrations élevées lors du développement de l'œdème maculaire. C'est un facteur puissant de perméabilité vasculaire. Il a été démontré que les corticoïdes inhibaient l'expression du VEGF. De plus, les corticoïdes empêchent la libération de prostaglandines, dont certaines ont été identifiées comme des médiateurs de l'œdème maculaire cystoïde.

Efficacité et sécurité clinique

Œdème maculaire diabétique

L'efficacité d'OZURDEX a été évaluée dans deux études cliniques de trois ans, multicentriques, en groupes parallèles, randomisées, en double aveugle et contrôlées versus placebo dont la méthodologie était identique et qui ont inclus au total 1 048 patients (études 206207-010 et 206207-011). Au total, 351 patients ont été randomisés et ont reçu OZURDEX, 347 ont reçu de la dexaméthasone 350 µg et 350 patients ont reçu le placebo.

Les patients étaient éligibles pour une nouvelle administration lorsque l'épaisseur rétinienne dans la sous-zone centrale était > 175 microns selon les mesures par tomographie en cohérence optique (OCT) ou selon l'interprétation de l'OCT par les investigateurs visant à déterminer tout signe d'œdème rétinien résiduel composé de kystes rétiniens ou toute augmentation de l'épaisseur rétinienne à l'intérieur ou à l'extérieur de la sous-zone centrale. Les patients ont reçu jusqu'à sept traitements à des intervalles pas plus fréquents qu'environ tous les six mois.

Un traitement de secours était autorisé à tout moment pendant l'étude, à la discrétion des investigateurs, mais devait entraîner la sortie du patient des études.

Au total, 36 % des patients traités par OZURDEX sont sortis de l'étude, toutes raisons confondues, contre 57 % des patients ayant reçu le placebo. Les taux de sortie d'étude suite à un événement indésirable étaient similaires dans les groupes traités et placebo (13 % versus 11 %). Le taux de sortie d'étude pour manque d'efficacité était plus faible dans le groupe OZURDEX que dans le groupe placebo (7 % versus 24 %).

Le critère d'évaluation principal et les principaux critères d'évaluation secondaires des études 206207-010 et 011 sont répertoriés dans le tableau 2. L'apparition d'une cataracte a constitué un facteur de confusion pour l'évaluation de l'amélioration de l'acuité visuelle dans le groupe DEX 700. L'amélioration de l'acuité visuelle a été rétablie après ablation de la cataracte.

Tableau 2. Efficacité dans les études 206207-010 et 206207-011 (Population ITT)

Le critère d'évaluation principal et les principaux critères d'évaluation secondaires pour l'analyse poolée portant sur les patients pseudophaques sont répertoriés dans le tableau 3.

Tableau 3. Efficacité chez les patients pseudophaques (études poolées 206207-010 et 206207-011)

Le critère d'évaluation principal et les principaux critères d'évaluation secondaires pour l'analyse poolée portant sur les patients ayant reçu un traitement antérieur, quel qu'il soit, sont répertoriés dans le tableau 4.

Tableau 4. Efficacité chez les patients ayant reçu un traitement antérieur, quel qu'il soit (études poolées 206207-010 et 206207-011)

OBVR/OVCR

L'efficacité d'OZURDEX a été évaluée dans le cadre de deux études multicentriques, parallèles, randomisées en double aveugle versus placebo dont la méthodologie était identique et qui ont inclus au total 1 267 patients randomisés pour recevoir un traitement par implant à la dexaméthasone 350 µg ou 700 µg ou un placebo (études 206207-008 et 206207-009). 427 patients ont reçu OZURDEX, 414 de la dexaméthasone 350 µg et 426 patients ont reçu un placebo.

D'après les résultats d'analyses poolées, le groupe traité par un implant d'OZURDEX a montré un taux supérieur, statistiquement significatif, de répondeurs (définis comme les patients présentant une amélioration par rapport à la valeur initiale ≥ 15 lettres de la Meilleure Acuité Visuelle Corrigée (MAVC), 90 jours après l'injection d'un implant par rapport au groupe ayant reçu le placebo (p < 0,001).

Le tableau 5 indique la proportion de patients présentant une amélioration ≥ 15 lettres par rapport à la valeur initiale de la Meilleure Acuité Visuelle Corrigée après injection d'un seul implant. On a observé un effet du traitement dès la première visite de contrôle au 30^e jour. L'efficacité maximale du traitement a été observée au 60^e jour et une différence statistiquement significative en faveur d'OZURDEX a été observée pour le taux de répondeurs par comparaison au placebo, à tous les points de mesure jusqu'au 90^e jour suivant l'injection. Au 180^ejour, le taux de répondeurs présentant une amélioration ≥ 15 lettres par rapport à la valeur initiale de la MAVC, restait numériquement plus important pour le groupe traité par OZURDEX, que pour le groupe ayant reçu le placebo.

Tableau 5. Proportion de patients ayant présenté une amélioration de 15 lettres ou plus par rapport à la valeur initiale de la meilleure acuité visuelle corrigée de l'œil traité (combinée, ITT)

^a Proportion significativement plus importante avec OZURDEX par comparaison avec le placebo (p < 0,001)

La variation moyenne de la MAVC par rapport à la valeur initiale était significativement plus importante avec OZURDEX en comparaison avec le placebo, à tous les points de mesure.

Dans chacune des études de phase III et dans l'analyse poolées, le délai d'amélioration ≥ 15 lettres (3 lignes) dans les courbes de réponse cumulées relatives à la mesure de la MAVC était significativement différent entre OZURDEX, et le placebo (p < 0,001). Les patients traités par OZURDEX ont atteint cette amélioration d'acuité visuelle de 3 lignes plus tôt que les patients ayant reçu le placebo.

OZURDEX était numériquement supérieur au placebo dans la prévention de la perte de vision. En effet, une proportion plus faible de patients a présenté une détérioration de la vision ≥ 15 lettres dans le groupe OZURDEX au cours de la période d'évaluation de 6 mois.

Dans chacune des études de phase III et dans l'analyse poolées, l'épaisseur moyenne de la rétine était significativement inférieure et la réduction moyenne par rapport à la mesure initiale était significativement plus importante avec OZURDEX (-207,9 microns) qu'avec le placebo (-95,0 microns) au 90^e jour (p < 0,001, données poolées). L'effet du traitement évalué par la mesure de la MAVC au 90^e jour est donc conforté par ces données anatomiques. Au 180^e jour, la réduction de l'épaisseur moyenne de la rétine n'était pas significative (-119,3 microns), en comparaison avec le groupe placebo.

Les patients ayant une valeur de MAVC < 84 ou présentant une épaisseur rétinienne > 250 microns, mesurée par tomographie en cohérence optique (OCT), et qui selon l'investigateur ne présentaient pas de risque, ont pu poursuivre le traitement par OZURDEX dans le cadre d'une extension de l'étude en ouvert. Parmi les patients traités lors de cette extension, 98 % d'entre eux ont reçu une injection d'OZURDEX 5 à 7 mois après le traitement initial.

Comme lors du traitement initial, la réponse maximale a été observée au 60^e jour de la phase en ouvert. Les taux de réponses cumulées étaient supérieurs lors de la période en ouvert chez les patients ayant reçu deux injections consécutives d'OZURDEX, par comparaison avec les patients n'ayant pas reçu d'injection d'OZURDEX durant la période initiale.

La proportion de répondeurs à chaque point de mesure restait toujours plus importante après le second traitement qu'après le premier traitement. En revanche, lorsque le traitement était retardé de 6 mois on observe une proportion plus faible de répondeurs, à tous les points de mesure de la phase ouverte, par rapport aux patients ayant reçu une seconde injection d'OZURDEX.

Uvéite

L'efficacité clinique d'OZURDEX dans le traitement d'une inflammation oculaire non infectieuse du segment postérieur chez des patients atteints d'uvéite a été évaluée par une seule étude multicentrique, en aveugle et randomisée.

Au total, 229 patients ont été randomisés pour recevoir des implants à la dexaméthasone 350 µg ou 700 µg ou un placebo. Sur ces 229 patients, 77 ont été randomisés pour recevoir OZURDEX, 76 pour recevoir de la dexaméthasone 350 µg et 76 patients pour recevoir un placebo. Au total, 95 % des patients ont terminé l'étude, d'une durée de 26 semaines.

La proportion de patients présentant un score de voile vitréen de 0 dans l'œil étudié à la semaine 8 (critère principal d'évaluation) était 4 fois supérieure avec OZURDEX (46,8 %) qu'avec un placebo (11,8 %), p < 0,001. La supériorité statistique a été maintenue jusqu'à la semaine 26 comprise (p ≤ 0,014), comme le montre le tableau 6.

Les courbes des taux de réponse cumulées (délai d'obtention d'un score de voile vitréen de 0) étaient significativement différentes pour le groupe OZURDEX par rapport au groupe placebo (p < 0,001), les patients ayant reçu de la dexaméthasone présentant un délai d'action plus rapide et une meilleure réponse au traitement.

La réduction du voile vitréen s'est accompagnée d'une amélioration de l'acuité visuelle. La proportion de patients présentant une amélioration d'au moins 15 lettres par rapport à la valeur initiale de la MAVC pour l'œil étudié à la semaine 8 était plus de 6 fois supérieure avec OZURDEX (42,9 %) qu'avec un placebo (6,6 %), p < 0,001. La supériorité statistique a été obtenue à la semaine 3 et maintenue jusqu'à la semaine 26 comprise (p ≤ 0,001), comme le montre le tableau 6.

La proportion de patients ayant besoin de traitements de secours entre l'inclusion et la semaine 8 était près de 3 fois inférieure avec OZURDEX (7,8 %) qu'avec un placebo (22,4 %), p = 0,012.

Tableau 6. Proportion de patients ayant présenté un score de voile vitréen de zéro et une amélioration de 15 lettres ou plus par rapport à la valeur initiale de la meilleure acuité visuelle corrigée de l'œil traité (population en intention de traiter)

^a p < 0,001 ; ^b p = 0,010 ; ^c p = 0,009 ; ^d p = 0,014

Population pédiatrique

L'Agence Européenne des Médicaments (European Medicines Agency) a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats des études menées avec OZURDEX dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique concernant l'occlusion veineuse rétinienne et l'œdème maculaire diabétique (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour en savoir plus sur l'utilisation en pédiatrie).

Dans un sous-groupe de 21 patients issus des deux études d'efficacité portant sur l'occlusion veineuse rétinienne sur 6 mois, les concentrations plasmatiques ont été mesurées avant administration et aux 7^e, 30^e, 60^e et 90^e jours suivant l'injection intravitréenne d'un seul implant intravitréen contenant 350 µg ou 700 µg de dexaméthasone. 95 % des concentrations plasmatiques en dexaméthasone mesurées pour le groupe ayant reçu une dose de 350 µg et 86 % de ces concentrations pour le groupe ayant reçu une dose de 700 µg étaient en dessous de la limite inférieure de quantification (0,05 ng/mL). La valeur la plus élevée de la concentration plasmatique (0,094 ng/mL) a été observée chez un sujet du groupe ayant reçu une dose de à 700 µg. La concentration plasmatique en dexaméthasone ne semblait pas liée à l'âge, au poids ou encore au sexe des patients.

Les concentrations plasmatiques ont été obtenues auprès d'un sous-groupe de patients dans les deux études pivots portant sur l'OMD avant l'administration du produit et aux jours 1, 7 et 21, ainsi qu'aux mois 1,5 et 3, suivant l'injection intravitréenne d'un seul implant intravitréen contenant 350 µg ou 700 µg de dexaméthasone. 100 % des concentrations plasmatiques en dexaméthasone mesurées pour le groupe ayant reçu une dose de 350 µg et 90 % de ces concentrations pour le groupe ayant reçu une dose de 700 µg étaient en dessous de la limite inférieure de quantification (0,05 ng/mL). La valeur la plus élevée de la concentration plasmatique (0,102 ng/mL) a été observée chez un sujet du groupe ayant reçu la dose de 700 µg. La concentration plasmatique en dexaméthasone ne semblait pas être liée à l'âge, au poids ou encore au sexe des patients.

Dans une étude de six mois réalisée chez le singe, après une seule injection intravitréenne d'OZURDEX, la concentration maximale (C_max) en dexaméthasone de l'humeur vitrée était de 100 ng/mL au 42^e jour suivant l'injection et de 5,57 ng/mL au 91^e jour. La dexaméthasone était toujours décelable dans le vitré 6 mois après l'injection. La concentration en dexaméthasone se classait ainsi : rétine > iris > corps ciliaire > humeur vitrée > humeur aqueuse > plasma.

Dans une étude de métabolisme in vitro, après incubation, pendant 18 heures, de dexaméthasone marquée au C14 avec des échantillons de cornée humaine, de corps ciliaire, d'iris, de choroïde, de rétine, d'humeur vitrée et de tissu scléral, aucun métabolite n'a été retrouvé. Ces résultats sont en accord avec ceux provenant d'autres études sur le métabolisme oculaire chez le lapin et le singe.

La dexaméthasone est transformée en lipides et métabolites hydrosolubles pouvant être excrétés dans la bile et l'urine.

La matrice d'OZURDEX se dégrade progressivement en acide lactique et acide glycolique par simple hydrolyse. Elle se décompose ensuite en dioxyde de carbone et en eau.

OZURDEX peut avoir un effet modéré sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients peuvent présenter une diminution temporaire de leur vision après l'injection intravitréenne d'OZURDEX (voir rubrique Effets indésirables). Ils ne doivent pas conduire de véhicules ou utiliser de machines jusqu'à ce que leur vision soit rétablie.

Des effets ont été observés chez l'animal uniquement à des doses considérées comme suffisamment supérieures à la dose maximale chez l'homme, et ont peu de signification clinique.

Aucune donnée relative à la mutagénicité, à la cancérogénèse ou à la toxicité sur les fonctions de reproduction ou le développement n'est disponible pour OZURDEX. La dexaméthasone est tératogène chez la souris et le lapin après application topique ophtalmique.

L'exposition à la dexaméthasone de l'œil sain/non traité par diffusion contralatérale a été observée chez les lapins après administration de l'implant dans le segment postérieur de l'œil.

OZURDEX est à usage unique.

Chaque applicateur ne peut être utilisé qu'une seule fois pour le traitement d'un seul œil.

Si le sachet en aluminium contenant l'applicateur est endommagé, ce dernier ne doit pas être utilisé. Une fois le sachet ouvert, l'applicateur doit être utilisé immédiatement.

Administration d'OZURDEX 

1)  Maintenir l'axe longitudinal de l'applicateur parallèle au limbe.

2)  Approcher l'applicateur jusqu'à la rencontre de la sclère selon un angle oblique ; le biseau de l'aiguille doit être orienté vers le haut, à l'opposé de la sclère. Insérer l'aiguille dans la sclère sur environ 1 mm, en la maintenant parallèle au limbe.

3)  Rediriger l'aiguille vers le centre de l'œil dans la cavité vitréenne pour créer une voie sclérale temporaire.

Enfoncer l'aiguille jusqu'à ce qu'elle pénètre la cavité vitréenne. Ne pas enfoncer l'aiguille au-delà du point de contact entre la gaine de l'applicateur et la conjonctive.

4)  Exercer une pression lente sur le bouton déclencheur jusqu'à entendre un clic. Avant de retirer l'applicateur de l'œil, s'assurer que le bouton déclencheur est complètement enfoncé et qu'il est bloqué au ras de la surface de l'applicateur.

5)  Retirer l'applicateur en maintenant la même position que pour l'insertion dans le vitré.

6)  Immédiatement après le traitement, jeter l'applicateur en  respectant les consignes de sécurité.

L'applicateur d'OZURDEX est exclusivement à usage unique.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Remboursement en fonction de l'indication (JO du 19/02/2013 et du 23/10/2015) :
Les seules indications thérapeutiques ouvrant droit à la prise en charge ou au remboursement par l'assurance maladie sont :
- Le traitement des patients adultes présentant un œdème maculaire suite à une occlusion de branche veineuse rétinienne (OBVR) ou de la veine centrale de la rétine (OCVR).
- Le traitement des adultes présentant une inflammation du segment postérieur de l'œil de type uvéite non infectieuse.
- Le traitement la baisse d'acuité visuelle due à un oedème maculaire diabétique (OMD) chez l'adulte lorsque la baisse d'acuité visuelle inférieure ou égale à 5/10 et que la prise en charge du diabète a été optimisée, chez les patients :
. pseudophaques ;
. ou insuffisamment répondeurs à un traitement non corticoïde ;
. ou pour lesquels un traitement non corticoïde ne convient pas.

Implant intravitréen avec applicateur.

Dispositif d'injection à usage unique, contenant un implant en forme de tige, non visible. L'implant mesure environ 0,46 mm de diamètre et 6 mm de long.

Chaque boîte contient :

Un implant en forme de tige, stérile, à libération prolongée, contenant 700 microgrammes de dexaméthasone, inséré dans l'aiguille (acier inoxydable) d'un applicateur jetable.

L'applicateur se compose d'un piston (acier inoxydable) situé à l'intérieur d'une aiguille dans laquelle un implant est placé et maintenu en position par une gaine (silicone). Le piston est contrôlé par un levier situé sur le côté du corps de l'applicateur. L'aiguille est protégée par un capuchon et le levier par une languette de sécurité.

L'applicateur contenant l'implant est conditionné dans un sachet en aluminium contenant un agent dessiccatif.

Un implant contient 700 microgrammes de dexaméthasone.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.

Acide poly D, L-lactique-co-glycolique 50:50 à terminaison ester.

Acide poly D, L-lactique-co-glycolique 50:50 à terminaison acide.